· 长远而言，"自主工程化平台+开放协作创新"将成为中国孕育重大通用技术突破的核心路径。
每个细胞犹如一座精密的微型都市，拥有独特的"基因政策"、"蛋白工厂"和"结构规划"。要深入解析生物组织功能、疾病机制乃至生命发育历程，不仅需要洞悉单个细胞的活动规律，更需破解细胞间的空间排布与协作网络。
李晶昀 AI图
在生命科学探索的进程中，科研人员已实现从"宏观俯瞰"到"微观精查"的技术跨越，通过基因测序等手段获取海量生物信息。但当前主流单细胞测序技术在检测通量、成本控制、样本兼容性及捕获均一性等方面仍存在技术瓶颈。
8月22日，国际顶级期刊《科学》发表由华大生命科学研究院牵头的基因组多维解析技术全国重点实验室联合攻关成果，推出全新单细胞多组学技术Stereo-cell。该技术可单次实验无偏性高通量捕获百万级细胞，同步解析转录组（RNA）、蛋白质表达、细胞形态及空间位置等多维度信息，尤其适用于超大细胞及特殊形态微观结构研究。核心依托我国自主研发的"DNA纳米球（DNB）阵列芯片"，为生命科学基础研究、临床诊断及创新药物研发提供突破性技术支撑。
这项突破性技术如何实现百万级细胞的"全景式探秘"？中国原创DNB纳米球技术有何独特优势？我国基础科研工具创新现状如何？带着这些问题，澎湃科技专访了论文共同第一作者、华大生命科学研究院副研究员刘畅。
【对话】
澎湃科技：能否用通俗语言解释单细胞测序技术？目前主流技术路径有哪些特点，存在哪些应用局限？
刘畅（论文共同第一作者、华大生命科学研究院副研究员）： 可以通过生活类比理解这项技术：生物组织或器官就像混合多种水果的果篮，包含苹果、香蕉和橙子等。传统测序技术（bulk-seq）相当于将整篮水果榨成混合果汁，只能检测整体平均特性，无法区分具体水果种类及各自特征。
单细胞测序技术则实现对单个"水果"的精准分析，既能识别果篮中水果种类，又能量化各类占比。在生物学领域，传统测序仅能获得组织样本的平均基因表达水平，而单细胞测序可解析单个细胞的基因表达谱，精准揭示组织内细胞异质性。这项技术是解析发育机制、疾病发生及免疫调控的关键手段，也是"人类细胞图谱计划"的核心技术支撑。
获取单细胞后，关键步骤是对细胞内遗传物质（如RNA）进行标记处理，使其可被测序仪识别，这一过程称为"文库构建"。围绕该核心环节，科研人员开发出四大技术体系：
一是单管分离法，作为最早的技术方案，需将单个细胞逐一放入离心管处理。虽能获得完整基因信息，但通量极低、操作复杂且成本高昂。
二是多孔板分离技术，通过自动化设备将细胞分选至微孔板。相比单管法有所改进，但本质仍属"一对一"操作模式，通量提升有限。
三是微流控技术，当前主流方案之一。利用精密微管道系统，将单细胞与带独特分子标签的微珠包裹于油滴中，使同一细胞的遗传物质携带相同"身份标识"，实现混合处理。该技术大幅提升通量至万级细胞水平，但对超大尺寸或不规则形态细胞捕获效率较低。
四是联合标记技术，为追求更高通量，通过多轮混合标记与分组，生成复杂组合标签标记细胞核，理论通量可达百万级。但操作流程繁琐，易造成细胞丢失，限制实际应用。
澎湃科技：从华大研发的Stereo-seq到最新的Stereo-cell，核心组件DNB阵列芯片技术有何创新思路？其工作原理是什么？
刘畅： 技术灵感源于华大自主研发的高通量测序平台，核心在于"DNA纳米球（DNB）测序"技术。测序时，通过"滚环扩增"技术将待测DNA片段在芯片表面复制成数亿个纳米级DNA球（DNB），实现原位序列读取。
研发团队思考能否拓展DNB技术应用场景？例如设计携带定位信息的纳米球，实现芯片上的空间定位。简单类比：为每本书（细胞）设计包含书架号、层号、位置号的数字编码，通过特殊"复印机"将编码复制上千次形成长链DNA，自动卷曲成纳米球作为专属"地址标签"，通过测序即可获取位置信息。
基于芯片原位测序原理，团队开发出Stereo-seq（空间组学技术）。改造后的硅基芯片表面阵列化排布DNB，每个DNB附着含"空间坐标条码（CID）"和"分子条码（UMI）"的探针。组织切片铺展芯片时，细胞释放的RNA被探针原位捕获，通过地址编码实现保留空间位置信息的测序分析。
Stereo-cell是该技术路线的创新延伸。既然芯片可捕获组织切片RNA，能否直接用于悬浮单细胞分析？答案是肯定的。无需复杂微流控设备或油滴系统，只需将单细胞悬液滴加于芯片表面，细胞通过静电吸附均匀分布。随后细胞内转录本原位释放，被下方DNB探针捕获、建库并测序。
由于细胞呈平面分布，可通过显微镜获取"细胞集体照"。结合测序数据，算法能精确定位单个细胞、分割边界，并剔除重叠的"双细胞"。还可通过免疫荧光染色，在测序前观察关键蛋白的细胞分布。最终实现单芯片同步获取百万级细胞的转录组信息、蛋白表达及形态位置数据，达成高通量多模态单细胞分析。
澎湃科技：Stereo-cell技术具有哪些核心优势？
刘畅： 该技术优势显著：首先是超宽通量范围，单次实验可处理数百至百万级细胞样本，灵活满足不同研究需求。
其次是无偏性捕获能力，由于无需物理筛选管道，对细胞大小和形态无选择性。研究显示该技术可成功捕获多核骨骼肌纤维及直径超百微米的卵母细胞，突破传统方法的样本限制。
第三是天然兼容成像技术，可整合免疫荧光（蛋白检测）和抗体条码（CITE-seq）技术，单次实验同步获取基因、蛋白及形态三维数据。
此外，支持芯片原位细胞培养，可进行药物处理或诱导分化实验，实现细胞动态变化过程的"快照式"测序分析。
澎湃科技：该技术是否会取代液滴法等传统单细胞测序技术？
刘畅： Stereo-cell与传统液滴法是互补关系而非替代。液滴法在常规高通量转录组分析领域已十分成熟，而Stereo-cell在多模态分析、空间定位研究、超大细胞检测、液基样本分析及动态过程研究等场景具有独特优势。科研人员可根据具体研究需求选择适宜技术方案。
澎湃科技：技术论文提到RNA侧向扩散等潜在问题，这对数据准确性影响如何？该技术还有哪些提升空间？
刘畅： 我们系统评估了RNA侧向扩散效应。实验显示RNA分子被芯片探针捕获时会发生约5微米的扩散距离。
通过人-鼠细胞混合实验验证，在优化细胞铺板密度条件下，细胞间距远大于扩散距离，跨细胞RNA捕获率峰值仅为2.7%。结合成像技术剔除紧密相邻细胞，可将扩散对基因定量的影响控制在可接受范围。
技术优化方向主要包括：一是流程优化与成本控制，目前大尺寸芯片制造及数据分析流程较复杂，需推进自动化改进，提升成本效益和普及性；
二是低细胞输入性能提升，处理稀有细胞样本（如200个细胞/芯片）时，文库复杂度会下降影响数据质量，未来可通过优化测序深度、改进生化反应体系改善；
三是多组学整合能力，目前已实现转录组和部分蛋白检测，未来计划整合更多组学信息，并开发大尺寸芯片的一体化自动化成像方案。
澎湃科技：若资源和样本不受限制，您最希望用Stereo-cell技术开展哪些研究？期望解决哪些科学问题？
刘畅： 三类研究方向极具潜力：一是生命发育与生殖领域，解析人/模式生物卵母细胞—早期胚胎的时空调控网络；
二是肿瘤与免疫研究，如循环肿瘤细胞/免疫细胞在治疗前后的稀有亚群动态变化；
三是组织修复与纤维化机制，如肌纤维/微血管/间充质等微结构的多尺度重建及药物扰动图谱绘制。
这些研究均需高通量、多模态、时空分辨的综合技术能力，Stereo-cell技术特性与之高度契合。
澎湃科技：当前众多基础科研工具仍依赖进口，您如何看待国内科研工具创新现状？存在哪些优势与挑战？中国能否诞生基因编辑、冷冻电镜级别的重大技术发明？
刘畅： 发展趋势上，我国科研工具创新已从跟跑进入并跑阶段，部分领域实现领跑。在高密度DNB芯片、空间-单细胞一体化平台等方向已取得实质性突破。
面临的挑战主要在于创新生态建设与标准体系完善，从技术原型到量产转化、从实验室成果到产业级稳定性、从单点技术突破到试剂-软件-质控-培训的体系化配套，仍需长期培育。长远来看，"原创工程化平台+开放协作"是中国突破重大通用技术的必由之路。
澎湃科技：现代生物学研究日益依赖复杂工程技术，对于热爱生命科学但对编程和工程技术感到畏惧的青年学生，您有哪些建议？
刘畅： 建议主要有四点：首先坚持问题导向，以生物学问题驱动技术选择与学习，而非为技术而技术；
其次掌握数据解读能力，多数生物学家无需精通算法开发，掌握基础统计知识和数据可视化技能，能熟练运用标准化分析流程即可，专业算法开发可与计算科学家合作；
第三拥抱团队协作，现代前沿科学研究高度依赖跨学科合作，应主动与工程师、数据科学家建立合作，学会清晰表述科学问题与需求，将复杂问题拆解为可协作解决的模块；
最后坚守科研诚信，养成规范实验记录、版本管理和数据伦理的良好习惯，这是科研工作的基础。
科学研究始终是团队事业，保持对新技术的好奇心和学习耐心，专注热爱的科学问题，就能在科研道路上走得更远。